Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония – доказана полза
д-р Светлозар Сардовски, кардиолог, FESC, Кардиологична клиника, Токуда болница
Съществува консенсус, според който за АХ се приема артериално налягане (АН) ≥ 140/90 mm Hg и целта на лечението е поддържане на АН под тези нива.(1,2) Освен това, голям брой проучвания показват, че систолното артериално налягане(САН) е по-добър предиктор за сърдечно-съдов(СС) риск, отколкото диастолното. (фиг.1)
Фиг. 1
С процеса на застаряване на населението в световен мащаб и сързаните с това съдови промени- неразтегливост на артериите, атеросклероза и ендотелна дисфункция, все по-често се среща повишено САН.
Въпреки данните, че контрола на АН е основен фактор за намаляване на СС риск, все още значителна част от хипертониците не достигат прицелните нива на контрол, като допълнително от лекарите се отдава по-голямо значение на ДАН, за сметка на неглижиране на САН.(фиг. 2).
Фиг.2
Главните класове антихипертензивни медикаменти не се различават сигнификантно по възможностите си да понижават артериалното налягане при АХ/обширни метаанализи/. Главните класове антихипертензивни медикаменти се различават по възможностите си да понижават сърдечносъдовия риск
Медикаментите, особено подходящи за лечение на САН са калциевите антагонисти (КА), инхибиторите на ангиотензин – конвертиращия ензим (АКЕ инх.) и ангиотензин-2 рецепторните блокери (АРБ), тъй като те подобряват разтегливостта на големите артерии и ранната рефлекторна вълна.(3-6)
Последните препоръки за лечение на АХ, подчертават нуждата от подобряване усилията за намаляване на СС риск и обхващане на по-голям процент от хипертониците с добър контрол на АН. Въпреки това АХ остава все още слабо контролирана, с често спиране или промяна на лечението, поради странични ефекти, неадекватен контрол, поява на нови медикаменти, недостатъчно спазване(adherence) на лекарствения режим от пациента. (фиг. 3)
.
Фиг.3
Това наложи необходимостта от промяна на лечебния алгоритъм. Понастоящем, е добре известно, че повечето пациенти изискват комбинирана терапия, започната като първи избор или поне неотлагана във времето, за да се постигне по-добър контрол на АН. (7)
Поради наличие на обратна връзка между сложността на назначеият лекарствен режим и спазването му от пациента, лекарствените режими с използване на повече от един медикаменти, са свързани с намален къмплайънс (придържане) от пациента.(8-10). Ето защо, алтернатива на това лечение са фиксираните комбинации (ФК). Те предлагат възможност за комбиниране на медикаменти с различен фармакологичен профил, с което се постига адитивен ефект, по-добра поносимост и къмплайънс. (11,12) (фиг.4, 5)
В тази връзка преоценката на Европейските препоръки за лечение на хипертонията от 2009г (2009 reappraisal of the European guidelines on hypertension management), потвърдени и в Европейските препоръки от 2013 г, препоръчват по-индивидуализиран подход при лечението на АХ (7), а именно използване на ФК или като първи избор на терапия или по-рано, особено при пациенти с придружаващи рискови фактори, изискващи по-бързо намаление на АН.
Фиг.4
Фиг. 5
Съществуват няколко ФК от два и три медикамента на пазара: АКЕ инх. + КА;
АРБ + КА; АКЕ инх. + тиазиден диуретик; АРБ + тиазиден диуретик; бета блокер + тиазиден диуретик; КА + тиазиден диуретик; АКЕ инх. + КА + тиазиден диуретик; АРБ + КА + тиазиден диуретик. От тях, за комбинациите на тиазид с АКЕинх. или АРБ, както и комбинациите съдържащи (АКЕинх. или АРБ) + КА, има сигурни доказателства от няколко големи проучвания, за най-голяма полза при редукцията на нежеланите крайни сърдечно-съдови събития. Вследствие на това, тези ФК са препоръчват като най-добри при лечението на АХ. Тези препоръки почиват на доказани в редица проучвания клинични ползи.
Ренин-ангиотензин-алдостероновата система(РААС) играе централна роля в регулацията на сърдечно-съдовата, бъбречната и адреналната функция. Поради това, АСЕ инх. са най-широкоспектърния клас между всички медикаменти, използвани при лечението на сърдечно-съдовите заболявания(ССЗ) и заедно с АРБ са доказали своята ефективност при лечението на АХ, както и за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост (инсулт, миокарден инфаркт-МИ, развитие на сърдечна недостатъчност-СН) и бъбречна увреда. (13-15) В проучването PROGRESS , бе доказана ползата от ФК периндоприл/индапамид за намаляване риска от инсулт, МИ и СН при пациенти с преживян инсулт или транзиторна исхемична атака.(16). Подобни са и доказателствата от LIFE, където е използвана комбинацията АРБ (лосартан)/хидрохлортиазид, която намалява риска от инсулт (без МИ) или смъртност при доказана левокамерна хипертрофия.(17). В проучването ADVANCE, ФК на периндоприл/индапамид, добавена към антидиабетната терапия при диабетици, води до по-добри резултати от самостоятелното прилагане на АКЕ инх., като редуцира и общата смъртност, СС смъртност и микроалбуминурита, съответно с 14%, 18% и 21%.(18) Проучването HYVET показа ползата от редукция на СС събития и удължаване на живота при лечението на възрастните пациенти (над 80г) с индапамид (в болшинството случаи в комбинация с периндоприл).(19)
Използването на ФК (АКЕ инх. или АРБ) + КА, е друг рационален подход при лечението на АХ, при която комбинация, се постига по значим ефект, от този на двата медикамента, използвани в еквивалентни дози поотделно. ASCOT е най-голямото проучване в полза на тази ФК, в което се сравнява амлодипин/периндоприл срещу бета-блокер/тиазид. Проучването е спряно преждевременно, поради недвусмислено доказване намаляване на общата и СС смъртност, съответнос 11% и 24%, както и на фаталните и нефатални инсулти, общи СС събития и процедури, нефатални МИ и новопоявил се захарен диабет, съответно с 23%, 16%, 13% и 30% при лечението с млодипин/периндоприл.(20) Последните данни от това проучване сочат, че лечението с амлодипин/периндоприл води и до значително редуциране вариабилитета на АН, сравнено с бета-блокер/тиазид, което е допълнителна полза, тъй като е доказана връзката между увеличения вариабилитет на САН и риска от инсулти и СС инциденти като цяло. (фиг.6)
Фиг.6
Такива ползи, обаче не се получиха от друга ФК на КА+ АКЕ инх. (верапамил/трандалоприл) срещу бета-блокер/тиазид в проучването INVEST, в което няма разлика между двата режима по отношение на СС събития, което не дава основание по принцип да се говори за клас ефект на КА.(21)
Резултатите от проучването ACCOMPLISH са в полза по-добра ефективност на комбинацията АКЕ инх. (беназеприл) + КА(амлодипин) спрямо беназеприл/тиазид за намаляване на СС събития, въпреки еднаквото намаление на АН и при двата режима.(22,23)
Има установени ползи и за антихипертензивната ефективност на АРБ и тяхното положително действие за обратно развитие на вазоконстрикцията, протеинурията, съдовата и левокамерна хипертрофия. Те, подобно на АКЕ инх., са индицирани при СН, диабет, бъбречна увреда.
ФК от АРБ + КА(телмисартан/амлодипин; валсартан/амлодипин) осигуряват също по-добър контрол на АН и по-добра поносимост от монотерапията.(24-26) (фиг.7)
Фиг. 7
Вследствие, основно на проучванията LIFE и ASCOT, съвременните препоръки поставят на заден план бета-блокерите при лечението на АХ(2,27) при пациенти без изявено сърдечно заболяване.
В заключение, монотерапията на АХ не осигурява добър контрол на АН, поради което е необходима комбинирана терапия от два или повече медикамента. Много съвременни антихипертензивни ФК съдържат различни, но взаимно допълващи се по механизъм на действие медикаменти, което води до по-голяма ефективност и поносимост. ФК осигуряват значими предимства, главно по отношение ефикасност, странични действия, подобрен къмплайънс от страна на пациента, по-ниска цена и по-добър контрол на АН.
Ето защо ФК се препоръчват като първи избор на лечение (28), особено при:
- Високорискови пациенти, като тези във втори стадий на АХ. (фиг.8)
ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА и/или + диуретик осигуряват синергизъм при намаление на АН.
- Специфични придружаващи състояния– като при пациенти с висок исхемичен коронарен риск (ИБС, ЗД) , ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА е с доказана полза по отношение редукцията на СС болестност и смъртност, развитието на диабет, прогресия на бъбречна увреда.
- Ниво на АН над 20/10ммHg над прицелното и рисков профил
- Давност на АХ над 5 год.
Фиг. 8
Книгопис:
- Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536. - Franklin SS. Is there a preferred antihypertensive therapy for isolated systolic hypertension and reduced arterial compliance? Curr Hypertens Rep. 2000;2: 253-259.
4. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. Am J Hypertens. 2004;17:245-251.
5. Asmar R, Topouchian J, Pannier B, et al. Pulse wave velocity as endpoint in largescale intervention trial. The COMPLIOR study. J Hypertens. 2001;19:813-818.
6. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH; on behalf of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Investigators. Differences in the magnitude of wave reflection account for differential effects of amlodipine-versus atenolol-based regimens on central blood pressure. Hypertension. 2009;54:724-730.
7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158. - Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005;353: 487-497.
9. Fung V, Huang J, Brand R, et al. Hypertension treatment in a Medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther. 2007;29: 972-984.
10. Payne KA, Esmonde-White S. Observational studies of antihypertensive medication use and compliance: is drug choice a factor in treatment adherence? Curr Hypertens Rep. 2000;2:515-524.
11. Elliott WJ. Is fixed combination therapy appropriate for initial hypertension treatment? Curr Hypertens Rep. 2002;4:278-285.
12. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713-719.
13. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet. 2007;369:1208-1219.
14. IbrahimMM. RAS inhibition in hypertension. J HumHypertens. 2006;20:101-108.
15. Waeber B. Trials in isolated systolic hypertension: an update. Curr Cardiol Rep. 2003;5:427-434.
16. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based bloodpressure- lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet - Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet.
- Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-840.
19. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898. - Messerli FH, Oparil S, Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 2000;86: 1182-1187.
21. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-2816.
22. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359: 2417-2428.
Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial. Blood Press. 2007;16:80-86.- Ram CV. Antihypertensive drugs: an overview. Am J Cardiovasc Drugs. 2002; 2:77-89.
25. Ichihara A, Kaneshiro Y, Sakoda M, et al. Add-on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49:161-166.
26. Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, et al. Effects of amlodipine and valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated hypertensive patients. J Hum Hypertens. - 27. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London, UK: Royal College of Physicians; 2006.
- 28. Neutel I et al.Blood pressure 2002,11:302-309