Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония – доказана полза

юни 25, 2019

Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония – доказана полза

 

д-р Светлозар Сардовски, кардиолог, FESC, Кардиологична клиника, Токуда болница

 

 

Съществува консенсус, според който за АХ се приема  артериално налягане (АН) ≥ 140/90 mm Hg и целта на лечението е  поддържане на АН под тези нива.(1,2)  Освен това, голям брой проучвания показват, че систолното артериално налягане(САН) е по-добър предиктор за сърдечно-съдов(СС) риск, отколкото диастолното. (фиг.1)

Фиг. 1

 

С процеса на застаряване на населението в световен мащаб и сързаните с това съдови промени- неразтегливост на артериите, атеросклероза и ендотелна дисфункция, все по-често се среща повишено САН.

Въпреки данните, че контрола на АН е основен фактор за намаляване на СС риск, все още значителна част от хипертониците не достигат прицелните нива на контрол, като допълнително от лекарите се отдава по-голямо значение на ДАН, за сметка на неглижиране на САН.(фиг. 2).

 

Фиг.2

 

Главните класове антихипертензивни медикаменти не се различават сигнификантно по възможностите си да понижават артериалното налягане при АХ/обширни метаанализи/. Главните класове антихипертензивни медикаменти се различават по възможностите си да понижават сърдечносъдовия риск

Медикаментите, особено подходящи за лечение на САН са калциевите антагонисти (КА), инхибиторите на ангиотензин – конвертиращия ензим (АКЕ инх.) и ангиотензин-2 рецепторните блокери (АРБ), тъй като те подобряват разтегливостта на големите артерии и ранната рефлекторна вълна.(3-6)

Последните препоръки за лечение на АХ, подчертават нуждата от подобряване усилията за намаляване на СС риск и обхващане на по-голям процент от хипертониците с добър контрол на АН. Въпреки това АХ остава все още слабо контролирана, с  често спиране или промяна на лечението, поради странични ефекти, неадекватен контрол, поява на нови медикаменти, недостатъчно спазване(adherence) на лекарствения режим от пациента. (фиг. 3)

 

.

Фиг.3

 

Това наложи необходимостта от промяна на лечебния алгоритъм. Понастоящем, е добре известно, че повечето пациенти изискват комбинирана терапия, започната като първи избор или поне неотлагана във времето, за да се постигне по-добър контрол на АН. (7)

Поради наличие на обратна връзка между сложността на назначеият лекарствен режим и спазването му от пациента, лекарствените режими с използване на повече от един медикаменти, са свързани с намален къмплайънс (придържане) от пациента.(8-10). Ето защо, алтернатива на това лечение са фиксираните комбинации (ФК). Те предлагат възможност за комбиниране на медикаменти с различен фармакологичен профил, с което се постига адитивен ефект, по-добра поносимост и къмплайънс. (11,12) (фиг.4, 5)

В тази връзка преоценката на Европейските препоръки за лечение на хипертонията от 2009г (2009 reappraisal of the European guidelines on hypertension management), потвърдени и в Европейските препоръки от 2013 г,  препоръчват по-индивидуализиран подход при лечението на АХ (7), а именно използване на ФК или като  първи избор на терапия  или по-рано, особено при пациенти с придружаващи рискови фактори, изискващи по-бързо намаление на АН.

 

 

Фиг.4

 

Фиг. 5

 

Съществуват няколко ФК от два и три медикамента на пазара: АКЕ инх. + КА;

АРБ + КА; АКЕ инх. + тиазиден диуретик; АРБ + тиазиден диуретик; бета блокер + тиазиден диуретик; КА + тиазиден диуретик; АКЕ инх. + КА + тиазиден диуретик; АРБ + КА + тиазиден диуретик. От тях, за  комбинациите на тиазид с АКЕинх. или АРБ, както и комбинациите съдържащи (АКЕинх. или АРБ) + КА, има  сигурни доказателства от няколко големи проучвания,   за най-голяма полза при редукцията на нежеланите крайни сърдечно-съдови събития. Вследствие на това, тези ФК са препоръчват като най-добри при лечението на АХ. Тези препоръки почиват на доказани в редица проучвания клинични ползи.

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система(РААС) играе централна роля в регулацията на сърдечно-съдовата, бъбречната и адреналната функция. Поради това,  АСЕ инх. са най-широкоспектърния клас между  всички медикаменти, използвани при лечението на сърдечно-съдовите заболявания(ССЗ) и заедно с АРБ са доказали своята ефективност при лечението на АХ, както и за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост (инсулт, миокарден инфаркт-МИ, развитие на сърдечна недостатъчност-СН) и бъбречна увреда. (13-15)  В проучването PROGRESS , бе доказана ползата от ФК  периндоприл/индапамид за намаляване риска от инсулт, МИ и СН при пациенти с преживян инсулт или транзиторна исхемична атака.(16). Подобни са и доказателствата от LIFE, където е използвана комбинацията АРБ (лосартан)/хидрохлортиазид, която намалява риска от инсулт (без МИ) или смъртност при доказана левокамерна хипертрофия.(17). В проучването ADVANCE, ФК на периндоприл/индапамид, добавена към антидиабетната терапия при диабетици, води до по-добри резултати от самостоятелното прилагане на АКЕ инх., като редуцира и общата смъртност, СС смъртност и микроалбуминурита, съответно с 14%, 18% и 21%.(18) Проучването HYVET показа ползата от редукция на СС събития и удължаване на живота при лечението на възрастните пациенти (над 80г) с индапамид (в болшинството случаи в комбинация с периндоприл).(19)

Използването на ФК  (АКЕ инх. или АРБ) + КА, е друг рационален подход при лечението на АХ, при която комбинация, се постига по значим ефект, от този на двата медикамента, използвани в еквивалентни дози поотделно. ASCOT е най-голямото проучване в полза на тази ФК, в което се сравнява амлодипин/периндоприл срещу бета-блокер/тиазид. Проучването е спряно преждевременно, поради недвусмислено доказване намаляване на общата и СС смъртност, съответнос 11% и 24%, както и на фаталните и нефатални инсулти, общи СС събития и процедури, нефатални МИ и новопоявил се захарен диабет, съответно с 23%, 16%, 13% и 30%  при лечението с млодипин/периндоприл.(20) Последните данни от това проучване сочат, че лечението с амлодипин/периндоприл води и до значително редуциране вариабилитета на АН, сравнено с бета-блокер/тиазид, което е допълнителна полза, тъй като е доказана връзката между увеличения вариабилитет на САН и риска от инсулти и СС инциденти като цяло. (фиг.6)

 

 

Фиг.6

 

Такива ползи, обаче не се получиха от друга ФК на КА+ АКЕ инх. (верапамил/трандалоприл) срещу бета-блокер/тиазид в проучването INVEST,   в което няма разлика между двата режима по отношение на СС събития, което не дава основание по принцип да се говори за клас ефект на КА.(21) 

Резултатите от проучването ACCOMPLISH са в полза по-добра ефективност на комбинацията АКЕ инх. (беназеприл) + КА(амлодипин) спрямо беназеприл/тиазид за намаляване на СС събития, въпреки еднаквото намаление на АН и при двата режима.(22,23)

Има установени ползи и за  антихипертензивната ефективност на АРБ и тяхното положително действие за обратно развитие на вазоконстрикцията, протеинурията, съдовата и левокамерна хипертрофия. Те, подобно на АКЕ инх., са индицирани при СН, диабет, бъбречна увреда.

ФК от АРБ + КА(телмисартан/амлодипин; валсартан/амлодипин) осигуряват също по-добър контрол на АН и по-добра поносимост от монотерапията.(24-26) (фиг.7)

 

Фиг. 7

 

Вследствие, основно на проучванията LIFE и ASCOT, съвременните препоръки поставят на заден план бета-блокерите при лечението на АХ(2,27) при пациенти без изявено сърдечно заболяване.

 

В заключение, монотерапията на АХ не осигурява добър контрол на АН, поради което е необходима комбинирана терапия от два или повече медикамента. Много съвременни антихипертензивни ФК съдържат различни, но взаимно допълващи се по механизъм на действие медикаменти, което води до по-голяма ефективност и поносимост. ФК осигуряват значими предимства, главно по отношение ефикасност, странични действия, подобрен къмплайънс от страна на пациента, по-ниска цена и по-добър контрол на АН.

 

Ето защо ФК се препоръчват като първи избор на лечение (28), особено при:

 

  1. Високорискови пациенти, като тези във втори стадий на АХ. (фиг.8)

      ФК от (АКЕ инх. или АРБ)  + КА и/или + диуретик осигуряват синергизъм при      намаление на АН.

 

  1. Специфични придружаващи състояния–  като при пациенти с висок исхемичен коронарен риск (ИБС, ЗД) , ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА е с доказана полза по отношение редукцията на СС болестност и смъртност, развитието на диабет, прогресия на бъбречна увреда.

 

  1. Ниво на АН над 20/10ммHg над прицелното и рисков профил

 

 

  1. Давност на АХ над 5 год.

 

 

 

 

 

Фиг. 8

 

Книгопис:

 

  1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.
    2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.
  2. Franklin SS. Is there a preferred antihypertensive therapy for isolated systolic hypertension and reduced arterial compliance? Curr Hypertens Rep. 2000;2: 253-259.
    4. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. Am J Hypertens. 2004;17:245-251.
    5. Asmar R, Topouchian J, Pannier B, et al. Pulse wave velocity as endpoint in largescale intervention trial. The COMPLIOR study. J Hypertens. 2001;19:813-818.
    6. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH; on behalf of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Investigators. Differences in the magnitude of wave reflection account for differential effects of amlodipine-versus atenolol-based regimens on central blood pressure. Hypertension. 2009;54:724-730.
    7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158.
  3. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005;353: 487-497.
    9. Fung V, Huang J, Brand R, et al. Hypertension treatment in a Medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther. 2007;29: 972-984.
    10. Payne KA, Esmonde-White S. Observational studies of antihypertensive medication use and compliance: is drug choice a factor in treatment adherence? Curr Hypertens Rep. 2000;2:515-524.
    11. Elliott WJ. Is fixed combination therapy appropriate for initial hypertension treatment? Curr Hypertens Rep. 2002;4:278-285.
    12. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713-719.
    13. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet. 2007;369:1208-1219.
    14. IbrahimMM. RAS inhibition in hypertension. J HumHypertens. 2006;20:101-108.
    15. Waeber B. Trials in isolated systolic hypertension: an update. Curr Cardiol Rep. 2003;5:427-434.
    16. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based bloodpressure- lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet
  4. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet.
  5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-840.
    19. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898.
  6. Messerli FH, Oparil S, Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 2000;86: 1182-1187. 

    21. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-2816.


  7. 22. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359: 2417-2428.
    Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial. Blood Press. 2007;16:80-86.
  8. Ram CV. Antihypertensive drugs: an overview. Am J Cardiovasc Drugs. 2002; 2:77-89.
    25. Ichihara A, Kaneshiro Y, Sakoda M, et al. Add-on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49:161-166.
    26. Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, et al. Effects of amlodipine and valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated hypertensive patients. J Hum Hypertens.
  9. 27. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London, UK: Royal College of Physicians; 2006.
  10. 28. Neutel I et al.Blood pressure 2002,11:302-309

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Posted in Uncategorized by вск. д-р Светлозар Сардовски, FESC, MPHM, кардиолог